脂肪組織は単なる脂肪蓄積の場であると長い間考えられてきましたが、今ではホルモン、炎症、免疫系と密接に関連していることが分かってきています。アデイポカイン(adipokine)とサイトカイン(cytokine)が食欲とエネルギーのバランスを調節しています。いわゆる、メタボッリク症候群では、脂肪細胞の増加に伴い、脂肪組織の機能失調が起こり、アデイポカインであるアデイポネクチンの分泌が減少し、逆に炎症性サイトカインのTNF-α、IL-6、IL-8、MCP-1の産生が増加し、結果として脂肪組織は炎症状態となります。また、「脂肪が分解し、脂肪酸が遊離する」反応をインスリンが抑制できなくなります。TNF-αやそのシグナル伝達系に係る分子によって接着因子が発現し、単球の接着が起こり、酸化ストレスにより血管内皮系の機能不全が誘導されます(1)。自然免疫の受容体であるToll-like受容体は細菌やウイルスをパターン認識します。TLR4はグラム陰性菌の細胞壁に存在するリポ多糖(lipopolysaccharide,
LPS)を認識する受容体ですが、肥満や2型糖尿病患者の筋肉ではTLR4の発現が増加しており、刺激によりTNF-αが作られるので炎症が起き易くなっています。
 柑橘類フラボノイド
川口、熊沢らは柑橘類フラボノイドである、温州みかんに多いヘスペリジンやグレープフルーツに多いナリンジンでマウスを処理するとLPSで誘導されるTNF-α産生が抑制され、ガラクトサミン負荷マウスや感染マウスでの敗血症性ショック死を防御できることを示しました(2-4)。2型糖尿病のモデルであるC57BL/KsJ-db/dbマウスにヘスペリジンやナリンジンを与えると、血糖値が低下し、肝臓の酵素活性とグリコーゲン濃度が上昇します (7)。また、高血糖ラットにナリンジンを投与すると、血糖値、過酸化水素、チオバルブツール酸反応性基質レベルが低下し、インスリン濃度が増加し、抗酸化酵素活性が増加します
(8)。ヘスペリジンの糖尿病の抑制作用についても報告されています(5,6)。
ぶどうの成分
ぶどうはポリフェノール、フラボノイド、カテキン、アントシアニンなど多種類の成分を含んでおり、これらは膵β細胞の機能を改善し血糖値を減少させます(7)。最近の研究では、2型糖尿病の血管内皮細胞の不全、酸化ストレス、炎症、インスリン抵抗性といったマーカーを改善することが示されています。ぶどう種子エキス(GSE)でマクロファージを処理すると、LPS刺激で誘導されるMAPK
(mitogen activated protein kinase ), NF-κB, AP-1 (activator protein-1)
のシグナル伝達系が抑制され、TNF-α、IL-6、IL-1βといった炎症性サイトカイン産生、IL-8やinterferon-γ inducible
protein-10 (IP-10)といったケモカイン産生が抑制されます(9)。高脂肪食マウスにGSEを与えると体重の増加が抑制され、血中の脂肪レベルが抑制されます(10)。高脂肪食を与えた糖尿病ラットにぶどう種子のアントシアニンを投与すると、血漿TNF-α値、CRP値が減少しました(20)。2型糖尿病患者が600mg／kgの用量でGSEを4週間摂取すると、炎症、血糖値、酸化ストレスのマーカーが改善しました(11)。
発酵ぶどう食品(FGF)を遺伝的に肥満となるKK-Ayマウスに４週間経口投与すると、体重の増加、腹回りの脂肪、血糖値、血液中の脂肪値の増加が抑制され、逆にアデイポネクチン量は増加しました(図１)。FGF中にはオレアノール酸が多量含まれていますが、オレアノール酸をラットに投与すると、血漿中のトリグリセリドやリン脂質量が減少し、炎症性サイトカイン産生が抑制されるという報告もあります(23)。FGFにはα-アミラーゼ、α-グルコシダーゼ、リパーゼの抑制作用がありますので、肥満や2型糖尿病の予防が期待できます。
KK‐Ayマウス(２型糖尿病モデル）
陽性対照群 FGF処理群
| |
対照群 |
＋FGF |
| 体重増加 |
著しく増加 |
抑制 |
| 腹回りの脂肪 |
増加 |
抑制 |
| 血糖値 |
増加 |
抑制 |
| Triglyceride値 |
増加 |
抑制 |
| アデイポネクチン |
減少 |
増加 |
参考文献
1. Yang J., Park Y., Zhang H., Gao X., Wilson E., Zimmer W., Abbott L.,
Zhang C.
Role of MCP-1 in tumor necrosis factor-α-induced endothelial dysfunction
in type 2 diabetic mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 297:1208-1216, 2009.
2. Kawaguchi K., Maruyama H., Hasegawa H., Kikuchi S., Morita H., Kumazawa Y.
Suppression of lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-release
and liver injury in mice by naringin. Eur. J. Pharmacol. 368: 245-250, 1999.
3. Kawaguchi K., Kikuchi S., Hasunuma R., Maruyama H., Ryll R., Kumazawa Y.
Suppression of infection-induced endotoxin shock in mice by a Citrus flavanone
naringin. Planta Med. 70: 17-22, 2004.
4. Kawaguchi K., Kikuchi S., Hasunuma R., Maruyama H., Yoshikawa T., Kumazawa, Y.
A Citrus flavonoid hesperidin suppresses infection-induced endotoxin shock
in mice. Biol. Pharm. Bull. 27: 679-683, 2004.
5. Jung U.J., Lee M.K., Jeong K.S., Choi M.S.
The hypoglycemic effects of hesperidin and naringin are partly mediated
by hepatic glucose-regulating enzymes in C57BL/KsJ-db/db mice. J Nutr. 134:2499-2503, 2004.
6. Akiyama S., Katsumata S., Suzuki K., Ishimi Y., Wu J., Uehara M.
Dietary hesperidin exerts hypoglycemic and hypolipidemic effects in streptozotocin-induced
marginal type 1 diabetic rats. J Clin Biochem Nutr. 46:87-92, 2010.
7. Yoshida H., Takamura N., Shuto T., Ogata K., Tokunaga J., Kawai K., Kai H.
The citrus flavonoids hesperetin and naringenin block the lipolytic actions
of TNF-α in mouse adipocytes. Biochem Biophys Res Commun. 2010 Mar 12.
8. Zunino S.
Type 2 diabetes and glycemic response to grapes or grape products. J Nutr. 139: 1794S-800S, 2009.
9. Overman A., Bumrungpert A., Kennedy A., et al.
Polyphenol-rich grape powder extract (GPE) attenuates inflammation in human
macrophages and in human adipocytes exposed to macrophage-conditioned media. Int J Obes (Lond). 2010 Jan 26.
10. Park S.H., Park T.S., Cha Y.S.
Grape seed extract (Vitis vinifera) partially reverses high fat diet-induced
obesity in C57BL/6J mice. Nutr Res Pract. 2:227-233, 2008.
11. Kar P., Laight D., Rooprai H.K., Shaw K.M., Cummings M.
Effects of grape seed extract in Type 2 diabetic subjects at high cardiovascular
risk: a double blind randomized placebo controlled trial examining metabolic
markers, vascular tone, inflammation, oxidative stress and insulin sensitivity.
Diabet Med. 26:526-531, 2009.
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